Proteína Tau. Las dos formas del Alzheimer.
Las proteínas Tau pueden convertirse de una forma inerte a una forma mal plegada que siembra el crecimiento de fibras que contribuyen a la patología de la enfermedad de Alzheimer.
La mayoría de las veces, las proteínas se pliegan en una única forma estable para realizar su función en el cuerpo, pero ocasionalmente pueden adoptar una conformación diferente. Estas proteínas “mal plegadas” se pueden asociar a una variedad de afecciones degenerativas conocidas como trastornos amiloidosos, que incluyen la amiloidosis transtirretina y las enfermedades de Alzheimer y Parkinson. Esto se debe a que las proteínas plegadas incorrectamente se unen y forman agregados insolubles tóxicos, por ejemplo fibras ‘amiloides’, que se acumulan dentro de las células. Una de esas proteínas es Tau, que se agrega en personas con la enfermedad de Alzheimer. Se cree que las proteínas Tau mal plegadas y los diversos agregados de Tau, incluidas las fibras de amiloide, contribuyen a la aparición de la enfermedad de Alzheimer ( Eisele et al., 2015 ), pero estos procesos no se comprenden completamente.
Dentro de una célula, se cree que el proceso de agregación nociva comienza con una ‘semilla’, una plantilla que puede desencadenar el ensamblaje de una proteína determinada. Se cree que estas semillas son cruciales en la propagación de la enfermedad. La hipótesis es que las semillas pueden convertir la proteína normalmente plegada en un agregado de la misma proteína, antes de que las células las liberen en el ambiente para que las células vecinas las usen ( Eisenberg y Jucker, 2012 ). Esta podría ser la forma en que las enfermedades relacionadas con la proteína Tau, como el Alzheimer, se propagan de una célula a otra; allí, los agregados viajarían a través del cerebro utilizando las conexiones entre las neuronas ( Clavaguera et al., 2009 ; Sanders et al., 2014).) Si bien la identidad de las semillas no está clara, hasta ahora, casi todos los científicos han creído que son un conjunto de una proteína individual mal plegada. Ahora, en eLife, Marc Diamond del Centro Médico Southwestern de la Universidad de Texas (UTSW) y sus colegas, entre ellos Hilda Mirbaha como primer autor, informan la existencia de una forma estable de una proteína Tau individual que puede iniciar el proceso de agregación por sí misma. ( Mirbaha et al., 2018 ).
El hecho de que la semilla puede no ser un ensamblaje de una proteína mal plegada, sino una sola proteína, un monómero, con una conformación diferente, solo se había sugerido dos veces antes. En 2005, un estudio propuso que un cambio en la conformación de un monómero Tau tenía un papel crítico en desencadenar el proceso de agregación ( Chirita et al., 2005 ). Y en 2011, se formuló la hipótesis de que la agregación de la proteína huntingtina, que está involucrada en otro trastorno amiloide conocido como enfermedad de Huntington, podría comenzar con una sola proteína ( Kar et al., 2011).) Sin embargo, en estos dos estudios, el monómero que podría iniciar el proceso de siembra no fue aislado y estudiado. A pesar de la sólida interpretación de los datos, muchos en la comunidad científica descartaron la idea de las semillas monoméricas, reacias a desafiar el concepto ampliamente arraigado de que son en cambio un conjunto de una proteína mal plegada.
Hasta ahora, se consideraba que Tau era una proteína intrínsecamente desordenada, más como un fideo flexible que como una proteína con una estructura tridimensional bien definida y estable ( Schweers et al., 1994).) En cambio, Mirbaha et al. muestran que la proteína Tau puede plegarse en dos conformaciones distintas y bastante bien definidas. Una de estas formas es estable, no tóxica y no se agrega fácilmente; el otro actúa como una semilla y puede ayudar a convertir otro monómero Tau “inofensivo” en un Tau mal plegado que formará agregados tóxicos mediante la siembra o el autoensamblaje. Además, Tau puede cambiar muy lentamente de la conformación inerte a la semilla competente. Se sabe que las moléculas pequeñas se pueden unir a la conformación inerte de las proteínas que son propensas al mal plegamiento, y así prevenir el cambio conformacional que conduce a las enfermedades amiloides ( Johnson et al., 2012 ).
Por ejemplo, la transtiretina es otra proteína con dos formas de plegamiento y cuya conformación tóxica daña varios sistemas nerviosos, así como el corazón. Sin embargo, las drogas conocidas como estabilizadores cinéticos pueden ralentizar el proceso degenerativo al aumentar la población de la conformación plegada correctamente. Más precisamente, tres ensayos clínicos controlados con placebo mostraron que las moléculas pequeñas, como las drogas tafamidis y diflunisal, pueden unirse a la forma no patógena de transtiretina y estabilizarla, lo que impide que la proteína se convierta en la conformación que inicia los agregados y conduce a patologías degenerativas ( Coelho et al., 2012 ; Berk et al., 2013 ; Rosenblum et al., 2018) Esto sugiere que debería ser posible crear estabilizadores cinéticos similares para la proteína Tau y ofrecer un mejor tratamiento para enfermedades como el Alzheimer.
Fuente:
- Jeffery W Kelly Es un autor correspondiente a The Scripps Research Institute, Estados Unidos